STP:RNA療法未來無限，Sirnaomics沖刺核酸藥物第一股_COX

文丨AprilChen

來源：新浪醫藥新聞

自2018年起，多個針對多種遺傳或肝臟疾病的RNAi療法陸續獲批上市。其后，在新冠疫情全球爆發后不到一年的時間里，BioNTech和Moderna兩家核酸藥公司就成功研制出了針對COVID-19的mRNA疫苗，僅一個季度就創造了數十億美元的全球收益。而今年，關于核酸藥物公司被跨國藥企投資或收購的新聞更是數見不鮮。核酸藥物的巨大市場潛力使得一二級投資機構紛紛加碼。就在今年7月，全球首家運用RNAi技術針對腫瘤取得積極臨床IIa期數據的SirnaomicsLtd.向港交所遞交了招股申請書，沖刺成為核酸藥物第一股。

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RNA療法的主要類型

根據分子生物學中心法則，遺傳信息由DNA轉錄為RNA，再由RNA翻譯為蛋白質，調控著生命體的多種生理活動。不同于傳統小分子藥物和抗體藥物在蛋白質水平進行調控，RNA藥物可在蛋白表達水平的調節過程中發揮作用。與必須穿過細胞質和核膜并冒著整合到宿主基因組風險的基因治療方法不同，RNA療法可以通過到達宿主細胞質的生物機制來發揮作用，并且沒有潛在的基因組整合風險。

目前，RNA療法主要包括四種類型：RNA適配體，反義寡核苷酸，RNA干擾和信使RNA。

美國財政部回應：Tornado Cash案件仍在審理中，不宜發表進一步評論:1月12日消息，針對美國國會議員Tom Emmer在2022年8月關于OFAC制裁Tornado Cash智能合約一事的詢問函，美國財政部回應稱，“這些案件仍在佛羅里達州北部地區和德克薩斯州西部地區審理，由于Tornado Cash仍是訴訟的主體，財政部目前不宜就該實體的問題發表進一步評論。”

Tom Emmer發推稱，“像Tornado Cash這樣的技術對于確保個人可以進行點對點隱私交易是不可或缺的，就像我們今天使用現金的方式一樣，隱私是正常的。因此雖然財政部堅持認為它無法回答國會的調查，因為其破壞性的政策決定正在訴訟中，但我期待在未來的美國眾議院金融服務委員會聽證會上與財政部長耶倫公開討論此事。”[2023/1/12 11:08:07]

截止當前唯一獲批上市的Aptamer藥物為2014年上市的Pegaptanib，靶向VEGF血管內皮生長因子亞型，用于治療新生血管年齡相關性黃斑變性的抗血管生成。

ASOs是當前獲批數量最多的RNA藥物類型，包括2016年獲批的全球首個SMA治療藥物，渤健公司的諾西那生鈉注射液，在今年被納入中國國家醫保目錄后，會為更多SMA中國患者提供治療機會。

派盾：Deribit攻擊者已將210ETH轉入Tornado Cash:11月5日消息，據派盾PeckShield數據顯示，Deribit攻擊者已將210ETH 轉入Tornado Cash，約合35萬美元。

此前報道，11月2日，加密衍生品交易平臺Deribit發布公告稱其熱錢包被盜，資金損失2800萬美元，但客戶資金安全，損失由公司儲備金彌補。[2022/11/5 12:19:32]

而被業內譽為第三代技術浪潮且獲得諾貝爾獎的RNAi療法的發展，則幾經波折。在2010年左右，由于安全性差、療效低，羅氏、輝瑞等國際制藥巨頭紛紛放棄開發RNAi藥物。直到2018年首個RNAi藥物，用于治療hATTR的Patisiran獲批，才真正掀開了RNAi治療領域的新紀元。

目前，多家跨國藥企都在大舉布局RNAi療法。

至于mRNA技術，其目前發展最快的研發方向是mRNA疫苗。mRNA疫苗在臨床研究中高達95%的保護率，使得mRNA成為新冠疫苗開發中最為炙手可熱的技術。

區塊鏈分析和合規解決方案Elliptic在Tornado Cash所在鏈中標記所有相關地址:8月9日消息，區塊鏈分析和加密合規解決方案 Elliptic 發推稱，在美國財政部將 Tornado Cash 列入制裁名單后，Elliptic 已采取緊急措施在 Tornado Cash 所在的所有鏈中標記了所有相關地址。[2022/8/9 12:12:44]

圖二：RNA療法研發管線適應癥匯總

RNA技術與其他治療方式相比具有多重優勢。RNAi可通過直接靶向mRNA的堿基對及細胞質中的其他靶向RNA，并阻止疾病相關蛋白的生成來調節細胞外及細胞內各種蛋白質的表達，促進靶向降解，從而形成有效的靶向基因沉默。因此，RNAi技術可以擴大成藥的靶點范圍，比基于蛋白質的藥物具為有效，并且能夠個性化設計藥物以對患者特定的遺傳病變起作用。

在新冠流行期間，mRNA疫苗可根據最新的株突變，快速編碼對應的預防性mRNA，從目標識別到臨床前概念驗證的時間可以縮短至幾個月，進而能在新冠疫情爆發或季節性流感病突變期間，迅速且有效地開發疫苗。

從目前已經上市的RNAi藥物和mRNA疫苗可以看出，RNA療法安全性普遍很好，且因其生產工藝相對簡單，給藥劑量低，所以規模化生產所必需的硬件投入也更少，從而制造成本也更低。

Tornado.Cash支持WalletConnect 開源協議:官方消息，以太坊隱私交易平臺Tornado.Cash支持 WalletConnect 開源協議，用戶可用移動錢包通過 WalletConnect，訪問 Tornado.Cash 應用。[2021/7/25 1:14:04]

但是，目前RNA技術目前仍存在多種風險，其中最主要的挑戰就是靶向遞送。由于mRNA本質上是不穩定的，需要運輸工具來保護藥物免受RNA酶降解，因而就需要能成功將RNA藥物靶向遞送至治療部位的新型遞送載體。

脂質納米顆粒(LNP)是最常用的RNA遞送技術，2018年獲得美國FDA批準的全球首個RNAi藥物采用的就是LNP載體。目前國際上mRNA行業三大巨頭Moderna、CureVac和BioNTech所開發的新冠疫苗，均采用了LNP遞送技術。但LNP制造工藝復雜，成品劑型的穩定性有限，且需要冷鏈儲存及運輸。

另一種常用的RNA遞送平臺是GalNAc。唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)的配體，結合后會觸發構建體的內吞作用。由于該蛋白在肝細胞上大量表達，所以RNA可以自然地集中在肝臟中，是針對肝臟靶向遞送的有效方法。基于這項技術的RNAi療法相對于LNP載體較為簡單，且成品劑型可以凍干以提高穩定性，無需冷鏈儲存及運輸。2019年獲批上市的Givosiran是世界上第一個獲得FDA批準的以GalNAc作為載體的RNAi藥物。

動態 | 合成資產發行平臺 Synthetix 宣布推遲 Achernar release 更新:基于以太坊的合成資產發行平臺 Synthetix 官方宣布推遲 Achernar release 階段的更新，官方表示，目前更新的代碼還在審計階段。

按照 Synthetix 最新公布的路線圖，這個在 Defi 領域大火的項目將于近期推出 Achernar release，此次更新包括在加入 Uniswap 上的 staking 獎勵、減少 ETH 的抵押、兩筆融資嘗試，以及 SNX 的 staking 激勵等等。

Synthetix 官方目前并未明確 Achernar release 推遲的具體時間。（區塊律動）[2020/1/29]

因此，是否擁有核心的核酸藥物遞送技術，成為RNA行業內各家公司是否能獨占鰲頭的關鍵所在。

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Sirnaomics—全球首家使用RNAi技術取得抗腫瘤臨床IIa期積極結果的生物制藥公司

Sirnaomics于2007年由創始人、總裁兼首席執行官PatrickLu博士在美國創立。2008年，Sirnaomics的中國總部——圣諾生物醫藥技術有限公司在蘇州納米園誕生。公司主要針對RNAi及mRNA療法進行研發，在中國及美國均深耕多年且占有重要的市場地位。Sirnaomics是全球首家使用RNAi技術取得抗腫瘤臨床IIa期積極結果的生物制藥公司。不斷追求技術的創新、產品的差異化以及臨床和產業化的全球布局，是Sirnaomics在RNAi療法開發中每天都在做的事情。

在關鍵的藥物遞送技術方面，Sirnaomics擁有全球獨家的多肽納米導入系統(PNP)。PNP由天然氨基酸組成，其降解物天然無，克服了藥物的靶向性和穩定性障礙。可通過局部或全身給藥，性低、易制造、可觸達除肝臟外眾多靶向器官。同時，既可遞送siRNA也可遞送mRNA。PNP可同時攜帶多個不同靶向的siRNA，使其在同一靶向細胞中產生協同的基因沉默效應，從而提高RNAi的藥物療效。Sirnaomics也開發出了新型的GalNAcRNAi遞送平臺GalAhead和PDov，能夠實現對肝細胞的高效能、精準遞送。

此外，Sirnaomics還在不斷開發新的核酸藥物遞送平臺，包括siRNA/化學藥物偶聯物的不同組合、肽配體腫瘤靶向以及通過呼吸道給藥進行疾病治療。

在布局的疾病領域方面，Sirnaomics將RNAi藥物的適應癥范圍從肝細胞相關疾病拓展到腫瘤、纖維化、皮膚、病感染及心血管類等指癥，并在臨床開發過程中逐步擴展其全球化布局。

圖三：Sirnaomics現有的研發管線

Sirnaomics最矚目的兩個核心產品，是具有首創優勢的雙靶點RNAi藥物——STP705和STP707。

目前已進入臨床IIb階段的STP705是一種TGF-β1/COX-2雙抑制劑。TGF-β1在包括皮膚癌及肝癌等多種癌癥中過度表達；COX-2的慢性升高會導致慢性肝臟炎癥、肝纖維化及肝硬化，且在皮膚癌患者中也有過度表達。STP705可同時抑制這兩個靶點，通過抑制腫瘤細胞增值、上皮間質轉化、血管生成等機制，抑制腫瘤細胞的生長。而針對纖維化疾病，同時抑制TGF-β1及COX-2可以通過減少炎癥、激活纖維細胞的凋亡，來逆轉纖維化瘢痕的形成。STP705采取PNP遞送技術通過局部給藥的方式，直接作用于患病組織，目前正針對多種皮膚癌、皮膚組織纖維化和肝癌等疾病類型開展臨床試驗。在目前已經完成的鱗狀皮膚原位癌isSCC的I/II期試驗中，76%(19/25)的患者在治療結束時實現了病變的組織學清除，且安全耐受性良好。STP705在基底細胞癌、瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的早期試驗中也展現了類似的療效和安全性。此外，STP705已獲得美國FDA頒布的三項孤兒藥認證，用于治療肝細胞癌、原發性硬化性膽管炎和肝膽管癌，也計劃即將啟動與PD-1/L1抑制劑的聯用。

STP707對比STP705的區別在于，前者的給藥途徑為全身系統給藥。這充分說明了PNP遞送技術的靈活性。STP707通過靜脈給藥用于多種實體腫瘤治療的IND申請在今年7月份獲得美國FDA的批準進入臨床試驗，即將于近期完成首位病患的給藥。

Sirnaomics產品線中開發進度最為靠前的STP122G項目，包含靶向因子XI的RNAi觸發器，采用GalAhead遞送技術用于皮下給藥。在最近的非人靈長類的試驗中，STP122G單次皮下注射后顯示出超過26個星期靶點敲低的體內藥物效果。

在mRNA療法及疫苗的研發方面，Sirnaomics子公司RNAimmune是一家專注于mRNA疫苗及新型藥物研發創制的生物醫藥企業，目前其候選產品管線包括新冠疫苗，流感疫苗，狂犬疫苗，帶狀皰疹疫苗，廣譜RAS疫苗，和其他腫瘤疫苗等。該公司核心產品之一，是針對新冠病的疫苗候選產品RIM730，由應用脂質納米粒遞送技術配置的編碼德爾塔變體SARS-CoV-2全長刺突蛋白的mRNA組成，使用方式為肌肉注射給藥。在體內小鼠模型中的臨床前結果顯示，RIM730成功誘導了強烈的免疫反應，取得積極試驗結果。

在產品開發的市場布局方面，Sirnaomics在中美兩地都有雄厚的科研生產和業務運營能力，且通過戰略互補中美兩地的監管優勢，來加速產品開發和臨床批準。同時，Sirnaomics也在與中美的生物制藥公司及學術機構緊密合作，包括與信達生物及上海君實合作開發STP705和免疫檢查點抑制劑的聯合療法，與沃森生物簽訂協議共同開發抗流感核酸藥物等。

2021年7月中旬，Sirnaomics向港交所遞交了招股說明書，并于11月底成功通過港交所聆訊，即將成為中國核酸藥物第一股。在新冠病至今仍肆虐全球而mRNA疫苗逐步發揮效力的背景下，在中國生物醫藥產業日新月異發展而其中RNA領域進展尤為突出和矚目的背景下，Sirnaomics的上市，將會成為全球和中國RNAi/mRNA技術產業發展的一個新里程碑。

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