CAR:行研：納米抗體–抗體界的“百變星君”，如何突破抗體藥的激烈重圍_CDR

本文作者：MING

2018年初，賽諾菲以39億歐元收下納米抗體龍頭藥企Ablynx，每股收購價格比競爭對手諾華諾德整整高出47.5%。此筆高額并購引來了產業界對于納米抗體的關注，不少公司躍躍欲試，希望通過納米抗體在激烈的抗體藥物競爭中占得一席地位。

納米抗體相比于單抗具有獨特優勢

1993年，比利時布魯塞爾自由大學的免疫學家Hamers-Casterman團隊第一次報道駱駝中出現的一種不同于免疫球蛋白G(ImmunoglobulinG，IgG)的特殊抗體。

圖1.納米抗體發展歷史

這是一種缺失輕鏈的抗體，被稱為重鏈抗體(Heavy-chain-onlyantibodies，HcAbs)。重鏈抗體包含兩個恒定區(CH2和CH3)，一個鉸鏈區和一個重鏈可變區(Variableheavychaindomain，VHH)。VHH抗體又被稱為納米抗體(Nanobody，NB)，它保留了重鏈抗體完整的抗原結合能力。

圖2.納米抗體和傳統抗體的對比

和單抗相比，納米抗體具有以下幾方面的優勢：

一，抗原親和力高、能識別隱藏表位

納米抗體由4個保守序列和3個互補決定區組成(Complementarity-determiningregion，CDR)，納米抗體的CDR3含有16~18個氨基酸殘基，比人和鼠的VH更長，并且可以形成凸環結構，使得納米抗體更容易與抗原結合，且由于體積小，能夠結合到一些比較難結合的表位（圖3)1。

香港金發局：全球80%央行研發數字貨幣:10月5日，大公報刊文稱，央行數字貨幣（CBDC）近年在全球各地漸受矚目，根據金融發展局今年初發表的報告，正處于研究階段或試點測試的央行數字貨幣形式林林總總，當中包括內地的數字人民幣（e-CNY）。內地在2014年已開展央行數字貨幣研究，并于2019年正式立項DC/EP（數字貨幣電子支付）開發數字人民幣，即一種數字化的法定貨幣。據國際結算銀行（BIS）調查顯示，全球66家回應調查的央行中，約80%央行正在參與和央行數字貨幣相關的研發工作，其中半數央行同時研發批發型及通用型（或零售型）央行數字貨幣。金發局指出，在各國不同的工作發展中，厄瓜多爾及委內瑞拉等地區已發行央行數字貨幣，主要目的是促進其普惠金融程度。柬埔寨于2020年10月推出“Bakong”平臺，意在利用數碼代幣支持及促進美元和柬埔寨里爾間的交流互通。法國及新加坡等其他經濟體的工作正步入試點測試階段，而瑞典亦正就其e-krona（電子克朗）與零售商合作實地測試，以便研發一套安全有效的數字支付系統。（大公報）[2021/10/5 17:24:45]

二，分子量小，具有較強的組織穿透力

納米抗體的分子量只有15kDa，是普通抗體的十分之一，因此適用于多種給藥途徑，適應人群更廣泛。并且，納米抗體具有良好的組織穿透能力，可以快速、均勻地擴散至全身，因此為實體瘤以及需要通過血腦屏障給藥的疾病，提供了新的治療方法2。

三，免疫原性低

納米抗體基因序列與人VH基因家族3序列具有高度同源性3，又缺乏容易刺激免疫反應的Fc段，所以在人體內的免疫原性相對較低4。

建行研究員：銀行現可識別虛擬幣交易 相信支付機構將提高異常交易識別能力:據證券時報5月24日消息，建行研究院研究員、高級經濟師曹磊介紹，銀行現在可以通過大數據手段完成客戶交易的識別，對于虛擬貨幣的交易以及結算可以通過資金的路徑，接收款項的交易平臺等方式進行提數和預警。曹磊表示：“目前銀行按照監管部門及國家部委的要求報送相應數據和名單，若有嫌疑人員觸犯國家相關法律法規的規定，銀行會按規定要求進行‘斷卡’。并按照機關的要求提供相應的證據。”曹磊從技術角度分析稱，目前來說，通過虛擬貨幣兌換法幣的過程，大多都是非現金過程，均會留下數字痕跡。通過C2C的模式，盡管可能暫時逃避監管，但是在金融機構大數據以及人工智能輔助下，相信支付寶和微信等支付機構對異常交易的識別能力會提高，從而更快鎖定交易及嫌疑人。[2021/5/24 22:36:30]

四，具有高水溶性、高耐性、易復性及高表達性

納米抗體VHH由于其FR2中的疏水殘基被親水殘基所取代，使得納米抗體的水溶性比普通單抗要高，且聚合性減少，因此在做多價抗體上更有優勢。納米抗體具有獨特的理化性質，可以在極端條件下，如高壓或酸性下依然維持活性，并有可逆的去折疊能力5,6。另外，納米抗體結構簡單，由單一基因編碼，可以在細菌或者酵母菌中大量生產，生產成本低廉。因此在生產、運輸、保存等方面更具備產業化的優勢。

圖3.單抗的VH區域和納米抗體的VHH的區域對比

加拿大央行研究人員：零知識證明目前不能用于CBDC系統:金色財經報道，加拿大央行的研究人員在一份新分析報告中表示，零知識證明和類似的面向區塊鏈網絡隱私的加密方法“尚處于起步階段”，還沒有準備好在中央銀行數字貨幣（CBDC）系統中廣泛部署。[2020/6/30]

納米抗體容易改造、形成多價形態，是抗體界的“百變星君”

納米抗體由于分子量小，是單一基因編碼，容易進行基因工程改造，并且可以通過短小的連接序列聚合多個納米抗體，形成多價或者是多特異的抗體結構(圖4)。雙價或者多價的抗體能識別同一種表位，但是比單價的抗原親和力更高。雙特異性或多特異性抗體，可以結合不同靶點，或者是同樣靶點上的不同結合區域，比單價抗體具有更強的抗原識別能力。

納米抗體容易和其他結構(如BSA、IgG-Fc等)形成新的融合分子。在新的融合分子中，納米抗體與其靶抗原定向結合，與納米抗體融合的部分就能發揮相應的功能，因此可以與其他藥物聯用，或者是應用于診斷和充當多種領域的實驗研究工具。作為抗體界的“百變星君”，納米抗體的應用場景廣闊。

圖4.納米抗體的不同結構

納米抗體的龍頭公司，Ablynx的產品線中充分利用了納米抗體易改造的特點，布局了多種抗體結構，包括雙特異抗體、三特異抗體、多價抗體、人源化納米抗體、同個靶點的不同抗原表位抗體，也有結合放射性元素作為診斷類的產品。利用納米抗體的易改造的優勢，可以針對不同的適應癥，設計結構不同的抗體，從而達到最優化的藥效及最低的副作用。

動態 | 倫敦國王學院開始對 EOS 的 DPoS 和投票進行研究:據 IMEOS 報道，EOS Authority 在推特透露頂尖研究型大學倫敦國王學院（King’s College London）開始對 EOS 的 DPoS 和投票系統進行獨立分析。DLT 和投票系統的全球頂尖的專家團隊將使用 EOS Authority 提供的投票數據和專業知識展開研究。[2018/12/6]

5.Ablynx公司產品線的多種納米抗體結構

納米抗體的篩選步驟

納米抗體篩選分為羊駝免疫、淋巴細胞提取、納米抗體文庫構建、噬菌體庫構建、特異性噬菌體篩選、大腸桿菌表達、抗體純化等步驟。要篩選高親和力、特異性的納米抗體，建立優質的納米抗體庫是關鍵的一步。常用的庫包括免疫庫、天然庫以及合成庫，每種庫都有其優劣勢。其中免疫庫是最常用的，可以篩選出自然免疫系統下產生的特異性的抗體，天然庫和合成庫用的相對少，但是可以補充免疫庫的庫容。庫容的大小、VHH的多樣性、抗體種系等是評估庫的質量的重要標準。一般來說，要達到親和力為nmol級別的成藥性抗體，文庫大小應該要在10的9次方以上。

圖6.納米抗體的篩選流程7

全球納米抗體第一款產品已上市，國內研發開始升溫

分析 | 加拿大央行研報：在區塊鏈進行雙花欺詐是不現實的:加拿大央行日前公布對區塊鏈技術的激勵相容研究結果，著重于通過區塊鏈技術的工作量證明（PoW）共識機制建模，模擬誠實和不誠實礦工的行為，發現利用區塊確認時間差進行雙重支付的欺詐是“不現實的”。上述研究報告查看區塊鏈這樣的數字賬本是否免于對雙重支付——所謂雙花這類欺詐，發現如果一個礦工掌握50%以上算力，具備了51%攻擊的能力，理論上說，不誠實的礦工可以進行雙花欺詐，但從經濟角度看，為了實現這種欺詐，不誠實的礦工必須有很雄厚的財力，而且是“風險中性”，因此報告認為：“這種假設情況通常是不現實的，現實情況下，用戶幾乎沒有經濟方面的動機發起這種攻擊，特別是在其他礦工的計算投資龐大時。”[2018/7/23]

Ablynx的卡普賽珠單抗是第一個上市的納米抗體，用于治療獲得性或免疫介導的血栓性血小板減少性紫癜，并被加入到標準療法中。此產品標志著納米抗體在激烈的傳統抗體競爭中占有了一席地位，其他產品處于preclinical到臨床III期之間。

國內進展最快的公司是蘇州康寧杰瑞。通過與東南大學合作，康寧杰瑞建立了免疫來源的駱駝納米抗體噬菌體展示篩選平臺，并利用該平臺開發了重組人源化PD-L1單域抗體KN035。KN035于2016年4月申報臨床并獲得受理，是全球首個進入臨床開發的PD-L1單域抗體，已在美國、中國和日本的多個臨床試驗超過500名患者中開展研究。

圖7.納米抗體藥物的臨床進展情況

國內研究納米抗體的公司包括三種類型，一類是做納米抗體藥，代表企業包括蘇州康寧杰瑞，億騰醫藥。另外一類是用納米抗體做CAR-T細胞療法，包括南京傳奇、深圳普瑞金、博生吉等。第三類是CDMO公司，也是數量最多的，包括成都阿帕克、康體生命科技等。

此種公司布局，一是說明國內研發納米抗體的公司越來越多，對于相關的CRO服務的需求也開始增多。另外一方面，納米抗體應用于CAR-T也被一些公司所看好，希望能在細胞治療方面也能通過納米抗體形成差異化競爭。納米抗體應用于細胞治療具備幾方面優勢，包括生產成本低，且多靶點不容易聚合和互相影響等，因此可以利用納米抗體研發出低成本，多靶點的CAR-T產品。另外由于納米抗體組織穿透力強，且容易改造，因此也被寄望解決CAR-T治療實體瘤的難題。

圖8.中國涉及納米抗體研發的部分公司整理

要在競爭中占有一席地位，納米抗體公司必須形成差異化競爭

比利時生物制藥公司Ablynx是納米抗體的先驅者也是龍頭企業。Ablynx創立于2001,于2017年上市,2018年被賽諾菲39億歐元收購。Ablynx擁有第一個上市的納米抗體產品卡普賽珠單抗。

此產品的成功在于幾個方面：首先，市場切入點好。在Caplacizumab上市之前，aTTP沒有特異性療法，治療方式只能采用血漿置換或者免疫抑制來緩解，并且仍有高達10-20%的死亡率，同時還有治療后易發生治療耐受，停止血漿置換后病情迅速進展等問題。因此，治療上有極大未被滿足需求。

其二，這個適應癥能充分利用納米抗體區別于普通抗體的優勢，能夠揚長避短。首先Caplacizumab是首個針對aTTP的特異性療法，可以直接結合到vWF的A1區域，阻止血小板性微血栓的形成。納米抗體在血液里能快速均勻分布，藥效穩定，因此對于血液類疾病有天生的優勢。

另外，雖然納米抗體有半衰期短的問題，但是此款藥物的機理就是結合vWF，而通過這種結合又能直接延長其半衰期，保證其在血中保留的時間，同時又解決了納米抗體的不足。

圖9.Caplacizumab的治療原理

除了對適應癥的切入點好外，Ablynx還擁有技術優勢：擁有可以靈活構建雙價、三價等多特異性納米抗體的技術平臺，且專利保護強。Ablynx的產品線非常豐富，不僅僅局限于腫瘤，也涉及血液、炎癥、呼吸系統疾病等眾多疾病。在商業模式上也有多種開發方式，包括自己開發、直接給大的藥企做合作開發，或者直接授權開發等。Ablynx與AbbVie、BoehringerIngelheim、Eddingpharm、Merck&Co、MerckKGaA、Novartis、NovoNordisk、Sanofi和TaishoPharmaceuticalCo.,Ltd.等都有合作，既將研發失敗的風險進行成本控制，也保證了其平臺開發的藥物在后續有大藥廠的充沛的資源支持。

圖10.Ablynx的產品研發管線以及合作藥企

康寧杰瑞的第一款產品雖然是已知靶點，且市場競爭激烈，但是產品與目前已經上市和在研的PD-(L)1抗體相比，也有明顯的差異化優勢：KN035是第一款可皮下注射的PD-(L)1抗體藥物，適用于不適合輸液患者，并且常溫下穩定，能有效降低醫療成本。此外，康寧吉瑞的其他產品線還包括應用于血液類、眼科以及感染類疾病等的抗體。這些領域也都能發揮納米抗體的分子量小，容易改造，在體內能迅速分布等優勢，與單抗形成對比。

圖11.康寧杰瑞研發管線

綜上所述，要打造一個成功的納米抗體產品必須要充分利用納米抗體區別與傳統抗體不同的優勢，如可靈活改造、組織穿透性好、水溶性高、可低成本量產等，做到揚長避短，才能在激烈的市場競爭中搶占一席。要做到以上，需要對于藥物市場、納米抗體本身擁有非常深刻的認識與積累。

資料來源：

吳越等《納米抗體在癌癥治療中的應用》，生物工程學報，July25,2017,33(7):10851090vanBockstaeleF,HolzJB,RevetsH.Thedevelopmentofnanobodiesfortherapeuticapplications.CurrOpinInvestigDrugs,2009,10(11):1212–1224MuyldermansS.Nanobodies:naturalsingle-domainantibodies.AnnRevBiochem,2013,82:775–797SheridanC.NatureBiotechnology,2017,35(12):1115-1117PérezJMJ,RenisioJG,PrompersJJ,etal.Thermalunfoldingofallamaantibodyfragment:atwo-statereversibleprocess.Biochemistry,2001,40(1):74–83DumoulinM,ConrathK,VanMeirhaegheA,etal.Single-domainantibodyfragmentswithhighconformationalstability.ProteinSci,2002,11(3):500–515FengD.etal.2018.MolecularImmunology,96:37-47本文由藍色彩虹授權發布，如需轉載，請聯系作者

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